Новости

 
18 июня 2020 г.

Американские ученые впервые использовали Т-лимфоциты для борьбы с сенесцентными клетками, появление которых сопровождает старение тканей. Для этого они воспользовались технологией CAR-T: модифицировали иммунные клетки так, чтобы они распознавали распространенный на поверхности сенесцентных клеток белок. Метод оказался эффективен не только in vitro, но и in vivo, и улучшил состояние мышей при фиброзе легких и печени, а также при стеатогепатите. Кроме того, в минимальных дозах он не вызвал никаких побочных эффектов. Исследование опубликовано в журнале Nature.

Сенесцентные клетки, которые накапливаются в тканях при старении, во многом напоминают опухолевые. Они точно так же не выполняют своих основных функций в ткани, но вместо этого запускают перестройку межклеточного вещества, и в них точно так же заблокированы механизмы клеточного самоубийства — апоптоза.

Поэтому в качестве сенолитиков — препаратов, которые призваны очистить ткань от старых клеток — тестируют некоторые противоопухолевые лекарства, так как они действуют избирательно на клетки с заблокированным апоптозом. В отдельных экспериментах сенолитики уже показали свою способность продлевать жизнь мышам и улучшать (правда, пока незначительно) состояние людей с разными возрастными заболеваниями, например, воспалением суставом, фиброзом легких и диабетом.

Корина Амор вместе с коллегами из Мемориального онкологического центра имени Слоуна-Кеттеринга в Нью-Йорке предложили использовать противать сенесцентных клеток еще одно оружие, изначально придуманное для борьбы с раком, — технологию CAR-T. Это генетически модифицированные Т-лимфоциты, которые экспрессируют ген химерного рецептора, то есть запрограммированы распознавать конкретную молекулу на поверхности клеток и уничтожать ее носителя.

Чтобы выявить белок, по которому удобнее всего отличить сенесцентную клетку от любой другой, авторы работы отсеквенировали РНК в культурах клеток, состаренных разными способами — под действием противоопухолевой терапии, путем экспрессии онкогена или просто длительного выращивания. Они выделили список генов, которые стали интенсивнее работать после превращения клетки в сенесцентные, и сравнили его со списком генов, которые должны работать в норме в жизненно важных органах (по данным Атласа Белков Человека).

В результате в качестве отличительного признака был выбран ген PLAUR, который кодирует белок uPAR — поверхностный рецептор на клетках. По сигналу от него клетки начинают разрушение межклеточного вещества, а в опухоли он передает сигнал о начале движения. После связывания со своим лигандом рецептор uPAR частично расщепляется и оказывается в крови. Его неоднократно обнаруживали в составе SASP — провоспалительного белкового коктейля, который выделяют сенесцентные клетки, и он служит маркером некоторых болезней, таких как почечная недостаточность и диабет. Все это, по мнению авторов статьи, указывает на то, что uPAR — хорошая мишень для CAR-T клеток.

Исследователи проверили, что uPAR действительно экспрессируется на поверхности сенесцентных клеток — не только в культурах, но и в тканях пациентов с возрастными болезнями, например, атеросклерозом и фиброзом печени.

Затем авторы работы создали лимфоциты CAR-T с рецептором к uPAR и проверили на культурах клеток мыши, что они атакуют только те клетки, которые несут uPAR на поверхности. После этого систему протестировали in vivo. Для этого исследователи взяли иммунодефицитных мышей и ввели им в кровь сенесцентные клетки, экспрессирующие люциферазу. Они, как правило, выводятся из организма, но задерживаются в печени. Через некоторое время в печень мышам ввели CAR-T-лимфоциты, и после этого сенесцентных клеток стало существенно меньше.

Фиброз печени у мышей после терапии. Слева направо: обычные Т-лимфоциты, CAR-T клетки против опухоли, CAR-T клетки против uPAR в небольшой и повышенной дозах. Окрашивание на белки внеклеточного вещества (верхний ряд, красный) и сенесцентные клетки (нижний ряд, синий).

Наконец, исследователи проверили, насколько эффективно CAR-T-технология справляется с возрастными болезнями у мышей. В качестве первой модели они использовали животных с аденокарциномой легкого, которых лечили с помощью химиотерапии — этот метод вызывает накопление сенесцентных клеток в тканях. После введения химерных Т-лимфоцитов такие животные прожили существенно дольше контрольных: в среднем около 40 дней против обычных 30. Второй моделью стал фиброз печени — состояние, которое предшествует циррозу и опухолям. В этом случае CAR-T-клетки тоже сработали: количество сенесцентных клеток в печени достоверно снизилось по сравнению с контролем (p < 0,001). Наконец, терапия оказалась эффективна и при стеатогепатите — заболевании, при котором ожирение печени сочетается с воспалением. В этом случае также после действия CAR-T сенесцентных клеток стало в три раза меньше, а производительность печени, измеренная в белке крови альбумине, выросла в полтора раза.

Большинство сенолитиков, как и другие противоопухолевые лекарства, вызывают побочные эффекты. И если в критическом состоянии больного ими можно пренебречь, выбирая меньшее из двух зол, то для борьбы со старением организма в целом это может оказаться неприемлемым. Поэтому авторы работы отдельно отмечают, что в минимальных терапевтических дозах терапия не снизила жизнеспособности мышей: они оставались все так же активны, не потеряли в весе и сохранили положенные количества клеток крови. В повышенных дозах у мышей заметили следы цитокинового шторма — гипертрофированного воспалительного ответа — которые, впрочем, исчезли через несколько дней. Дальше ученым предстоит проверить, в каких дозах их метод не вызывает цитокинового шторма, поскольку это осложнение уже вызывало гибель пациентов во время клинических испытаний CAR-T против рака.

Источник: N+1

Есть вопрос или комментарий?..


Ваше имя Электронная почта
Получать почтовые уведомления об ответах:

| Примечание. Сообщение появится на сайте после проверки модератором.


Вернуться в раздел Новости

Регистрация ЛСCRO Биоконсалтинг предлагает любые виды услуг по юридическому оформлению лекарственных средств на территории РФ....
Открыть раздел Регистрация ЛС
Подработка для студентов! Участие в медицинских-научных исследованиях. Исследования проводятся в течении 4-х дней (2+2 через 2 недели) (оплата от 3 000 рублей в день)....
Открыть раздел Вакансии
Политика в области качестваОсновная цель деятельности Общество с ограниченной ответственностью «Биоконсалтинг» (далее ООО «Биоконсалтинг») – проведение токсикологических,...
Открыть раздел Политика в области качества
The LineAct Platform