НОВОСТИ

 
18 июня 2020 г.

Американские ученые впервые использовали Т-лимфоциты для борьбы с сенесцентными клетками, появление которых сопровождает старение тканей. Для этого они воспользовались технологией CAR-T: модифицировали иммунные клетки так, чтобы они распознавали распространенный на поверхности сенесцентных клеток белок. Метод оказался эффективен не только in vitro, но и in vivo, и улучшил состояние мышей при фиброзе легких и печени, а также при стеатогепатите. Кроме того, в минимальных дозах он не вызвал никаких побочных эффектов. Исследование опубликовано в журнале Nature.

Сенесцентные клетки, которые накапливаются в тканях при старении, во многом напоминают опухолевые. Они точно так же не выполняют своих основных функций в ткани, но вместо этого запускают перестройку межклеточного вещества, и в них точно так же заблокированы механизмы клеточного самоубийства — апоптоза.

Поэтому в качестве сенолитиков — препаратов, которые призваны очистить ткань от старых клеток — тестируют некоторые противоопухолевые лекарства, так как они действуют избирательно на клетки с заблокированным апоптозом. В отдельных экспериментах сенолитики уже показали свою способность продлевать жизнь мышам и улучшать (правда, пока незначительно) состояние людей с разными возрастными заболеваниями, например, воспалением суставом, фиброзом легких и диабетом.

Корина Амор вместе с коллегами из Мемориального онкологического центра имени Слоуна-Кеттеринга в Нью-Йорке предложили использовать противать сенесцентных клеток еще одно оружие, изначально придуманное для борьбы с раком, — технологию CAR-T. Это генетически модифицированные Т-лимфоциты, которые экспрессируют ген химерного рецептора, то есть запрограммированы распознавать конкретную молекулу на поверхности клеток и уничтожать ее носителя.

Чтобы выявить белок, по которому удобнее всего отличить сенесцентную клетку от любой другой, авторы работы отсеквенировали РНК в культурах клеток, состаренных разными способами — под действием противоопухолевой терапии, путем экспрессии онкогена или просто длительного выращивания. Они выделили список генов, которые стали интенсивнее работать после превращения клетки в сенесцентные, и сравнили его со списком генов, которые должны работать в норме в жизненно важных органах (по данным Атласа Белков Человека).

В результате в качестве отличительного признака был выбран ген PLAUR, который кодирует белок uPAR — поверхностный рецептор на клетках. По сигналу от него клетки начинают разрушение межклеточного вещества, а в опухоли он передает сигнал о начале движения. После связывания со своим лигандом рецептор uPAR частично расщепляется и оказывается в крови. Его неоднократно обнаруживали в составе SASP — провоспалительного белкового коктейля, который выделяют сенесцентные клетки, и он служит маркером некоторых болезней, таких как почечная недостаточность и диабет. Все это, по мнению авторов статьи, указывает на то, что uPAR — хорошая мишень для CAR-T клеток.

Исследователи проверили, что uPAR действительно экспрессируется на поверхности сенесцентных клеток — не только в культурах, но и в тканях пациентов с возрастными болезнями, например, атеросклерозом и фиброзом печени.

Затем авторы работы создали лимфоциты CAR-T с рецептором к uPAR и проверили на культурах клеток мыши, что они атакуют только те клетки, которые несут uPAR на поверхности. После этого систему протестировали in vivo. Для этого исследователи взяли иммунодефицитных мышей и ввели им в кровь сенесцентные клетки, экспрессирующие люциферазу. Они, как правило, выводятся из организма, но задерживаются в печени. Через некоторое время в печень мышам ввели CAR-T-лимфоциты, и после этого сенесцентных клеток стало существенно меньше.

Фиброз печени у мышей после терапии. Слева направо: обычные Т-лимфоциты, CAR-T клетки против опухоли, CAR-T клетки против uPAR в небольшой и повышенной дозах. Окрашивание на белки внеклеточного вещества (верхний ряд, красный) и сенесцентные клетки (нижний ряд, синий).

Наконец, исследователи проверили, насколько эффективно CAR-T-технология справляется с возрастными болезнями у мышей. В качестве первой модели они использовали животных с аденокарциномой легкого, которых лечили с помощью химиотерапии — этот метод вызывает накопление сенесцентных клеток в тканях. После введения химерных Т-лимфоцитов такие животные прожили существенно дольше контрольных: в среднем около 40 дней против обычных 30. Второй моделью стал фиброз печени — состояние, которое предшествует циррозу и опухолям. В этом случае CAR-T-клетки тоже сработали: количество сенесцентных клеток в печени достоверно снизилось по сравнению с контролем (p < 0,001). Наконец, терапия оказалась эффективна и при стеатогепатите — заболевании, при котором ожирение печени сочетается с воспалением. В этом случае также после действия CAR-T сенесцентных клеток стало в три раза меньше, а производительность печени, измеренная в белке крови альбумине, выросла в полтора раза.

Большинство сенолитиков, как и другие противоопухолевые лекарства, вызывают побочные эффекты. И если в критическом состоянии больного ими можно пренебречь, выбирая меньшее из двух зол, то для борьбы со старением организма в целом это может оказаться неприемлемым. Поэтому авторы работы отдельно отмечают, что в минимальных терапевтических дозах терапия не снизила жизнеспособности мышей: они оставались все так же активны, не потеряли в весе и сохранили положенные количества клеток крови. В повышенных дозах у мышей заметили следы цитокинового шторма — гипертрофированного воспалительного ответа — которые, впрочем, исчезли через несколько дней. Дальше ученым предстоит проверить, в каких дозах их метод не вызывает цитокинового шторма, поскольку это осложнение уже вызывало гибель пациентов во время клинических испытаний CAR-T против рака.

Источник: N+1

Есть вопрос или комментарий?..


Ваше имя Электронная почта
Получать почтовые уведомления об ответах:

| Примечание. Сообщение появится на сайте после проверки модератором.


Вернуться в раздел НОВОСТИ

Регистрация ЛСCRO Биоконсалтинг предлагает любые виды услуг по юридическому оформлению лекарственных средств на территории РФ....
Открыть раздел Регистрация ЛС
ЦТМ г.СухумЦентр трансляционной медицины (ЦТМ) «Биоконсалтинг» г....
Открыть раздел ЦТМ г.Сухум
Подработка для студентов! Участие в медицинских-научных исследованиях. Исследования проводятся в течении 4-х дней (2+2 через 2 недели) (оплата от 3 000 рублей в день)....
Открыть раздел Вакансии
ЦТМ г.СухумЦентр трансляционной медицины (ЦТМ) «Биоконсалтинг» г....
Открыть раздел ЦТМ г.Сухум
Политика в области качестваОсновная цель деятельности Общество с ограниченной ответственностью «Биоконсалтинг» (далее ООО «Биоконсалтинг») – проведение токсикологических,...
Открыть раздел Политика в области качества
The LineAct Platform