Исследователи из России и США разработали простой способ исследования суперэнхансеров в данных ДНК метилирования. Благодаря ему у больных с опухолями головы и шеи удалось обнаружить 159 характерных для них суперэнхансеров, регулирующих работу 150 генов из ассоциированных с онкологией метаболических путей. Эта находка, опубликованная в журнале Scientific Reports — еще одно подтверждение идеи того, что рак головы и шеи имеет отчасти эпигенетическую природу.
Для тонкой регуляции генов клетки придумали множество способов. В частности, активность гена может зависеть от состояния других, регуляторных участков ДНК. По действию последние можно разделить на «включатели» (энхансеры) и «выключатели» (сайленсеры).
В последние несколько лет исследователи начали находить в геноме целые батареи энхансеров, лежащих друг за другом и назвали их суперэнхансерами. Они густо населены разнообразными эпигенетическими метками вроде модифицированных гистонов или ДНК-метилирования и работают посадочными площадками для факторов транскрипции. Их количество и качество влияют на активность генов, отвечающих за клеточную идентичность, в том числе и онкогенов. Во многих онкологических заболеваниях суперэнхансеры, скорее всего, играют не последнюю роль, но пока не описаны.
Активность регулируемого гена в зависимости от того, метилирована ли ДНК в районе суперэнхансера и промоторной области
Эмили Флам и ее коллеги из Университета Джона Хопкинса описан простой алгоритм действий для нахождения и исследования суперэнхансеров. На основании сведений о других онкологических заболеваниях исследователи получили список известных энхансеров и помощи технологии MBD-seq нашли те из них, ДНК которых по-разному метилирована между больными и здоровыми. Чем сильнее метилирована ДНК регуляторного участка, тем обычно пассивнее связанный с ним ген. Зная это, исследователи предложили найти регулируемые гены неподалеку по корреляции их активности с уровнем метилирования.
В качестве примера они применили свою схему для когорты пациентов с вирусом папилломы и раком головы и шеи, — заболеваниями, которые часто встречаются вместе. По итогам было обнаружено 159 альтернативно метилированных суперэнхансеров, регулирующих работу 150 генов, или 211 пар суперэнхансер—ген. Большинство суперэнхансеров оказалось метилировано излишне и регулируемые ими гены были малоактивны.
Дополнительно проверив на эти пары у пациентов с тем же набором болезней из независимой контрольной выборки, исследователи подтвердили, что 63 процента найденных ранее пар сохраняются и для нее. В подтверждение неслучайности обнаруженных пар, анализ самих генов показал их важность для других типов рака. Исследователи надеются, что их метод будет успешно работать и на других данных и поможет узнать больше о роли суперэнхансеров при различных онкологических заболеваниях.
Метилирование ДНК в районах суперэнхансеров здоровых людей и пациентов с раком. В Больщинстве случаев исследователи обнаружили излишнее метилирование ведущее к "замолканию" генов в раке, но были и обратные случаи
Источник: N+1
