Ученые создали низкомолекулярное соединение, которое способно нейтрализовать вирус гриппа, как это делают антитела широкого спектра. Оно показало высокую эффективность в эксперименте на мышах. Выгодной особенностью нового компонента является биодоступность при пероральном применении. Работа опубликована в Science.
По данным Всемирной организации здравоохранения, ежегодно во время сезонных эпидемий гриппом заболевает до пяти миллионов человек, а количество смертей от болезни достигает 650 тысяч. В настоящее время известно три группы препаратов для лечения гриппа: блокаторы М2-каналов, ингибиторы нейроаминидазы и ингибиторы эндонуклеазы. Единственный препарат последней группы, балоксавир марбоксил, был одобрен для применения в нескольких странах в 2018 году. Высокая способность вируса к мутации приводит к увеличению его резистентности к существующим лекарствам, поэтому потребность в препаратах с другими механизмами действия велика.
Открытие нейтрализующих антител широкого спектра (bnAbs) к вирусу гриппа дало новую стратегию для работы над универсальной вакциной и лекарствами с новым механизмом действия. Мишенью для этих антител является часть вируса, обладающая наибольшим антигенным постоянством, — «ствол» гемагглютинина вируса гриппа (ГВГ). Моноклональные антитела CR6261 и разработанные позже белки и пептиды с аналогичным механизмом действия способны нейтрализовать большинство известных серотипов вируса гриппа А. Но все эти средства не действуют при употреблении внутрь, а моноклональные антитела, помимо этого, имеют высокую стоимость. Поэтому разработка низкомолекулярных веществ, эффективных при пероральном приеме и обладающих столь же широким спектром действия, востребована.
Группа ученых под руководством Марии ван Донген из Центра профилактики «Янссен» в Лейдене отобрала из 500000 низкомолекулярных соединений несколько молекул, которые способны связываться с ГВГ наподобие антител CR6261. Для этого они использовали технологию AlphaLISA. Наиболее подходящим кандидатом оказалось вещество из класса бензилпиперазинов JNJ7918. Для лучшего связывания с ГВГ его оптимизировали путем замены нескольких функциональных групп. Полученные два вещества хорошо связывались с ГВГ вирусов гриппа H1N1 A/California/07/2009 , H1N1 A/New Caledonia/20/1999, H1N1 A/ Brisbane/59/2007 и H5N1 A/Vietnam/1203/2004 и ряда других. Также они имели более благоприятный фармакокинетический профиль по сравнению с другими кандидатами: улучшилась растворимость в воде, период полувыведения у мышей после назначения внутрь увеличился до 2,4 часа, общая биодоступность при пероральном применении составила 30 процентов.
Пероральный прием полученного экспериментального препарата JNJ4796 защищал мышей от двадцати пяти полулетальных доз (LD50) вирусов гриппа H1N1 A/Puerto Rico/8/1934. Все подопытные животные, получавшие JNJ4796 в дозе 50 и 10 мг/кг, начиная за один день до заражения и далее в течение семи дней, были живы на 21 день эксперимента. JNJ4796 облегчил течение болезни у мышей лишь частично, на что указывала потеря веса мышами. Другой компонент, JNJ8897, оказался менее эффективным: только половина мышей, получивших его, дожила до 21 дня. При воздействии сублетальных количеств вируса (LD90), JNJ4796 в дозах 5 и 15 мг/кг два раза в сутки обеспечил стопроцентную выживаемость на фоне лишь небольшой потери массы тела.
Кривые выживания и потери массы тела мышами, получавшими перорально указанный препарат (JNJ4796 или JNJ8897) или плацебо после получения 25 полулетальных (25хLD50) доз вируса гриппа H1N1 A/Puerto Rico/8/1934
Ученые оценили потенциальную возможность использования JNJ4796 у людей. Для этого была использована культура клеток бронхиального эпителия человека. Модель воспроизводила несколько важных характеристик дыхательных путей, которые могут повлиять на эффективность препарата: выработку слизи, работу цилиарного аппарата и метаболическую активность. Воздействие компонента на инфицированные клетки в течение 96 часов снизило титры вирусов H1N1 A/Puerto Rico/8/1934 в культуре на 90-99,9 процента в зависимости от концентрации препарата.
ГВГ состоит из двух субъединиц. Компонент JNJ4796, как и антитела CR6261, может связываться с обеими из них в области «ствола». Нейтрализация вируса происходит без цитотоксичности вследствие подавления изменений пространственной структуры ГВГ, которые позволяет ему сливаться с мембраной инфицируемой клетки.
Ранее ученые сообщали о создании «прототипа универсальной вакцины против гриппа»: они получили моноклональные нейтрализующие антитела против фрагмента «ствола» ГВГ.
Источник: N+1
