НОВОСТИ

 
03 ноября 2017 г.
Варианты Туретта

Ученые нашли генетические предпосылки синдрома Туретта — преимущественно наследственного нарушения нервной системы, — которые теоретически могут пролить свет на механизмы не только этого, но и других нейропсихиатрических заболеваний. Исследование проводили на рекордно большой выборке: около 2 тыс. больных и 4 тыс. здоровых людей, поэтому результаты являются статистически достоверными (чего нельзя сказать о предыдущих исследованиях).

Не проще шизофрении

Некоторые нейропсихиатрические заболевания имеют генетическую компоненту: шизофрения, биполярное расстройство, синдром Туретта. Однако что это за компонента, до сих пор до конца неизвестно. Если оценить соотношение генетического вклада и вклада окружающей среды, то из всего круга таких заболеваний синдром Туретта покажет самую высокую наследуемость, равную 0,77 (наследуемость 1 означает, что имеют место только генетические факторы). Казалось бы, синдром Туретта должен быть благодатным объектом для исследования.

Отличительной особенностью синдрома Туретта является наличие как минимум одного моторного тика и как минимум одного вокального. Моторные тики связаны с навязчивыми движениями, а вокальные — с произношением каких-то звуков или слов. И те, и другие невозможно контролировать. В массовой культуре синдром Туретта прослыл болезнью, при которой человек непроизвольно выкрикивает матерные слова, однако копролалия (так называется этот симптом) встречается лишь в 10% случаев.

Если родители ребенка больны, то риск синдрома Туретта повышается в 60 раз по сравнению с общей популяцией. Да и в общей популяции это заболевание встречается не так уж и редко — у 0,3–0,9% людей. Синдром проявляется в детском возрасте и достигает пика в подростковом. Так как на этот период приходится пик развития мозга, то считается, что синдром Туретта как-то связан с нарушениями именно этого процесса. Естественно, синдром Туретта сильно осложняет жизнь: у детей появляются трудности в обучении, в общении со сверстниками. Однако тики — это только вершина айсберга (рис. 1). У большинства пациентов (>85%) есть сопряженные болезни: обсессивно-компульсивное расстройство (невроз навязчивых состояний), синдром дефицита внимания и гиперактивности, расстройства аутистического спектра, тревожные и депрессивные расстройства. Поэтому синдром Туретта часто называют образцовым нейропсихиатрическим заболеванием. Это значит, что если мы поймем лежащие в его основе молекулярные, клеточные и нейрофизиологические механизмы, это может пролить свет на другие психиатрические расстройства.

Синдром Туретта

Рисунок 1. Синдром Туретта. «Тики — это только верхушка айсберга».

В случае таких заболеваний, как синдром Туретта или шизофрения, нельзя указать на определенную вредную мутацию. Несколько генов вносят свой вклад, болезнь «строится» на комбинации разных нарушений — в таком случае говорят о генетической архитектуре заболевания. Хотя синдром Туретта является самым наследуемым расстройством своего круга, «кирпичики» его генетической архитектуры до сих пор не выявлены. Разные исследования давали наводки на разные участки генома, и между ними очень мало пересечений, а статистическая значимость этих работ сомнительна.

Копии, копии

В поисках генетических причин синдрома Туретта группа ученых сфокусировала свое внимание на крупных перестановках генома — так называемых вариантах числа копий (ВЧК). Их эффект проще интерпретировать, чем эффект от точечных мутаций: больше копий — больше белка, меньше копий — меньше белка. Конечно, ученые обратились к ВЧК не за простотой — уже в нескольких работах была показана связь нейропсихиатрических расстройств с перестановками в геноме. Более того, для достоверности нужны данные множества людей, а их собрать не так-то просто, особенно в психиатрии, где на постановку диагноза сильно влияет субъективный фактор. Тем не менее исследование было запущено: ученые взяли 2434 случая синдрома Туретта и 4093 случая контролей, то есть здоровых людей из той же популяции, и проанализировали их на наличие ВЧК. Внимание уделяли не всем вариантам числа копий. Во-первых, рассматривали только редкие ВЧК, которые встречаются не более чем у 1% от общей популяции. Ведь если какая-то перестройка встречается чаще, значит, естественный отбор на нее не действует и, следовательно, она не опасна.

Копии, копии, копии

Рисунок 2. ...a copy of a copy of a copy.

У человека геном представлен парами гомологичных (подобных друг другу) хромосом, в которых упакована ДНК. В паре хромосом содержится один и тот же набор генов, то есть в идеале каждый ген представлен двумя копиями (не обязательно идентичными). Однако на деле в хромосомах происходят перестройки: делеции и дупликации. Делеция — это утрата куска хромосомы, а дупликация — повторение куска хромосомы. Поэтому у разных индивидов одни и те же участки хромосомы могут быть представлены разным числом копий (2, 1, 3, 4, ...). В таком случае говорят, что на этом участке есть варианты числа копий, или ВЧК (рис. 3).

Варианты числа копий

Рисунок 3. Варианты числа копий. В результате хромосомных перестроек — делеций и дупликаций — число копий разных генов варьирует и индивидуально для каждого человека.

Во-вторых, ВЧК можно охарактеризовать по длине и по перекрытию с генами, ведь не все перестройки обязательно задевают гены. Ученые отобрали длинные ВЧК, которые перекрываются как минимум с одним экзоном (кодирующим участком гена). Оказалось, что таких ВЧК у людей с синдромом Туретта в среднем больше, чем у контролей. Причем если сравнить количество коротких и не зацепляющих гены перестановок, то разницы практически не будет. Отсюда ученые сделали вывод, что длинные перестройки, которые зацепляют гены, действительно играют значимую роль в предрасположенности к болезни.

Раздвоение и отсутствие

Далее ученые задались вопросом, какие гены страдают в первую очередь. Стали искать и нашли два значимых участка. Оказалось, что с синдромом Туретта сильно ассоциированы делеции в гене NRXN1 и дупликации в гене CNTN6. В этих генах закодированы белки нейрексин-1 и контактин-6 соответственно. Это мембранные белки, которые участвуют в образовании синапсов — связей между нейронами. В более ранних работах уже показали связь делеции в NRXN1 с синдромом Туретта, но сделали это на маленькой выборке. Другие рискованные участки, упомянутые ранее, не подтвердились в исследовании с большой выборкой. Зато есть надежные данные, свидетельствующие о том, что делеции в NRXN1 ассоциированы с другими нейропсихиатрическими заболеваниями, включая шизофрению.

Дупликации в CNTN6 впервые связали с синдромом Туретта, хотя варианты числа копий, затрагивающие CNTN6, уже наблюдали в разных неврологических исследованиях. Полученные данные о ВЧК в генах NRXN1 и CNTN6 являются результатом самой масштабной работы, нацеленной на поиск генетических основ синдрома Туретта. Однако ученые считают, что нужно продолжать работать с еще бóльшими группами людей, а также прицельно изучать гены NRXN1 и CNTN6 с их делециями и дупликациями.

Биоинформатик Василий Раменский, сотрудник лаборатории геномной инженерии Центра живых систем МФТИ, участвовавший в вышеописанном исследовании, обобщает: «Если в среднем по популяции риск заболеть составляет около 0,8%, то у человека с найденными вариантами риск будет составлять, скажем, 1,6%. То есть с одной стороны, риск повышается в два раза, но с другой, он все равно очень мал. Это такой статистический парадокс, его важно всегда иметь в виду, когда речь идет об интерпретации таких исследований»....

Источник: БИОМОЛЕКУЛА

Есть вопрос или комментарий?..


Ваше имя Электронная почта
Получать почтовые уведомления об ответах:

| Примечание. Сообщение появится на сайте после проверки модератором.


Вернуться в раздел НОВОСТИ

Регистрация ЛСCRO Биоконсалтинг предлагает любые виды услуг по юридическому оформлению лекарственных средств на территории РФ....
Открыть раздел Регистрация ЛС
ЦТМ г.СухумЦентр трансляционной медицины (ЦТМ) «Биоконсалтинг» г....
Открыть раздел ЦТМ г.Сухум
Подработка для студентов! Участие в медицинских-научных исследованиях. Исследования проводятся в течении 4-х дней (2+2 через 2 недели) (оплата от 3 000 рублей в день)....
Открыть раздел Вакансии
ЦТМ г.СухумЦентр трансляционной медицины (ЦТМ) «Биоконсалтинг» г....
Открыть раздел ЦТМ г.Сухум
Политика в области качестваОсновная цель деятельности Общество с ограниченной ответственностью «Биоконсалтинг» (далее ООО «Биоконсалтинг») – проведение токсикологических,...
Открыть раздел Политика в области качества
The LineAct Platform