Если В-лимфоциты получают слабый сигнал от патогенов, они начинают синтезировать антитела широкого спектра действия, которые реагируют в том числе и на собственные клетки организма.
Человеческий В-лимфоцит под электронным сканирующим микроскопом.
Считается, что аутоиммунные болезни возникают из-за слишком активного, слишком сильного иммунитета. Как известно, иммунная система должны уметь отличать «чужих» от «своих», и иммунные клетки специально учатся не обращать внимания на нормальные, здоровые клетки организма, не путать их с бактериями, вирусами и раковыми клетками.
В иммунитет встроена сложная система предохранителей, которые подавляют иммунную реакцию на собственные ткани. Но бывает так, что иммунные клетки становятся слишком легковозбудимыми, слишком агрессивными, и начинают реагировать даже на безобидные молекулы и путать собственные клетки организма с патогенами.
Однако в последнее время специалисты все чаще говорят о том, что аутоиммунные расстройства могут возникать не только из-за слишком сильного иммунитета, но и из-за слишком слабого. Слабый иммунитет пропускает патогены, не видит раковые клетки, реагирует на опасность он довольно вяло – как в таком случае он может нападать еще и на «своих», если он с «чужими» не может разобраться?
Парадоксальное сочетание слабости иммунитета и аутоиммунных реакций объясняют в Nature Immunology исследователи из Университета Фрайбурга и Национального сердечно-сосудистого центра Испании. Как все мы знаем, одни из главных «игроков» в иммунной системе – это В-лимфоциты, которые производят антитела. Как и у многих других иммунных клеток, у В-лимфоцитов на клеточной мембране есть особые рецепторы, с помощью которых они «видят» вирусные и бактериальные молекулы. «Увидев» патоген, В-лимфоциты активируются и вместе с другими иммунными клетками запускают защитную реакцию.
Но для того, чтобы иммунная клетка «проснулась», сигнал от патогена должен быть достаточно силен – рецепторов на поверхности В-лимфоцитов много, и для запуска защитной реакции нужно, чтобы с чужеродными молекулами провзаимодействовало много рецепторных молекул. Было замечено, что после столкновения с бактерией или вирусом рецепторы на поверхности В-лимфоцитов собираются в кластеры, островки, и именно такая кластеризация рецепторов позволяет запустить в В-лимфоцитах полноценную ответную реакцию на вторжение.
Также удалось обнаружить белок, который помогает собирать рецепторы в кучу. Это кавеолин-1 (Cav1), и если его отключить, иммунитет ослабеет – сигнал от вирусных и бактериальных молекул, связавшихся с рецепторами, окажется недостаточно интенсивным, чтобы сподвигнуть В-клетки на какие-то решительные действия.
Но у того, что рецепторы не могу собраться в островки, есть побочный эффект. Если сигнал снаружи идет от разрозненных рецепторов, то В-лимфоцит начинает синтезировать такие иммуноглобулины, которые связываются с чем ни попадя, в том числе с собственными молекулами организма – а с этого все аутоиммунные проблемы и начинаются. Вот так и получается, что слабый иммунитет оказывается склонен атаковать «своих».
Эксперименты с мышами подтвердили, что без белка кавеолина-1, который управляет расположением рецепторов, у животных начинаются аутоиммунные процессы. Очевидно, при лечении аутоиммунных заболеваний стоит учитывать возможную слабость В-лимфоцитов, хотя здесь еще требуются дополнительные исследования, чтобы понять, в какой мере клинические болезни, вроде волчанки, диабета первого типа и т. д. обязаны своим развитием именно такой иммунной аномалии.
В другой работе касающейся уже Т-лимфоцитов исследователи из Университета Вандербильта в своей статье в PNAS пишут. Чтобы заставить Т-лимфоцит напасть на раковую клетку, на него нужно слегка надавить.
Три Т-лимфоцита, окружившие раковую клетку.
Одна из задач иммунных Т-лимфоцитов – вовремя уничтожать раковые клетки. Иммунитет находит их по характерным молекулярным признакам: на мембранах злокачественных клеток появляются особые белки, которые действуют на рецепторы на Т-лимфоцитах. Почувствовав сигнал от рецептора, лимфоцит активируется и начинает действовать: выделяет разные сигналы для других иммунных клеток и токсичные вещества, убивающие рак.
Однако, если понаблюдать за Т-лимфоцитами в лабораторных условиях, то может показаться, что они чрезвычайно ленивы. Если лимфоцит сталкивается с одной «раковой» молекулой (то есть с белком, свойственным раковой клетке), он ничего не делает. И если он столкнется с двумя «раковыми» молекулами, они тоже ничего не станет делать. И с тремя, и с четырьмя и т. д. Чтобы Т-лимфоцит начал охоту на раковые клетки, нужно, чтобы на него налипло не меньше нескольких сотен, а то и нескольких тысяч «раковых» белков.
Но в реальности, то есть в организме, все может происходить иначе Т-лимфоциты можно разбудить и одним-двумя опухолевыми сигналами – нужно только слегка надавить на иммунные клетки. Надавить в прямом смысле – лимфоцит должен почувствовать механическую силу на своей мембране.
Мэтью Лэнг и его коллеги использовали наношарики, покрытые «раковыми» молекулами – их клали на лимфоциты и смотрели, что получится. Если шарик лежал просто так, не происходило ничего: лимфоциту нужно было больше контактов «раковых» молекул с рецепторами. Но если на шарик, удерживаемый лазерным пинцетом, слегка давили, то иммунная клетка быстро просыпалась.
Постепенно счищая с наношарика белки, предназначенные для рецепторов, авторы работы выяснили, что для активации лимфоцита достаточно, чтобы с его рецепторами провзаимодействовало всего две «раковые» молекулы – сила же, с которой давили на шарик, была равна всего 10 пиконьютонам.
Иными словами, молекулярные изменения, происходящие под действием механической силы, делают Т-лимфоциты более восприимчивыми к онкологическим сигналам. В организме, вероятно, все так и происходит – там клетки постоянно испытывают на себе механическое воздействие, плавая в токе жидкости или протискиваясь сквозь какую-нибудь ткань.
Известно, что иммунитет не всегда с должным усердием истребляет подозрительные клетки, и, возможно, если мы найдем способ воздействовать на механосенсорную систему лимфоцитов, то сможем повышать их активность до нужного уровня.
Источник: НАУКА И ЖИЗНЬ
