В-клетки поддерживают развитие плоскоклеточной карциномы путем депозиции иммунного комплекса в премалигнизированную ткань и активации миелоидных клеток. Истощение В-клеток усиливает инфильтрацию опухоли активированными лимфоцитами и улучшает ответ на химиотерапию. В-клетки и регулируемые ими пути представляются перспективными мишенями для противораковой терапии.
В-лимфоциты – главный компонент гуморального иммунитета, участвуют в продукции иммуноглобулинов, в презентировании антигенов, секретируют провоспалительные цитокины. Но иммунный ответ на опухоль не всегда связан с её подавлением. Противоопухолевые антитела могут защищать раковые клетки от атаки цитотоксичных Т-клеток, В-клетки могут поддерживать развитие опухоли. Авторы предположили, что В-клетки и регулируемые ими пути могут быть мишенями для комбинированного с химиотерапией лечения рака.
В окружении опухолей плоскоклеточной карциномы человека (squamous cell carcinoma (SCC)) наблюдалась усиленная транскрипция мРНК CD20 (поверхностного белка В-клеток) и иммуноглобулинов (Ig). Ранее на модельных SCC мышах было показано, что развитие SCC сопряжено со связыванием Ig c активированными рецепторами FcγR В-клеток. Поэтому авторы решили проверить терапевтическую эффективность подавления В-клеток с помощью моноклональных антител против CD20 и блокирования сигнального пути Fcγ с помощью селективных ингибиторов тирозинкиназы Syk. Оба этих агента эффективно подавляли прогрессию пре-SCC дисплазии в рак. Дефецит В-клеток приводил к неспособности поддерживать рост опухолей SCC. Если анти-CD20 вводили мышам одновременно с имплантацией сингенной SCC, они достоверно замедляли рост опухоли. Но если опухоль уже развилась, несмотря на ее сильную инфильтрацию Т-клетками существенного эффекта не наблюдалось. Химиотерапевтические средства, в частности паклитаксель, также не оказывали существенного влияния на развившуюся опухоль, но их комбинация с анти-CD20 приводила к регрессии опухолей. Прекращение терапии паклитакселем сопровождалось возобновлением роста опухоли, но последующее возобновление терапии опять вызывало регрессию.
Комбинированная терапия анти-CD20+паклитаксель перепрограммировала микроокружение SCC усиливая инфильтрацию опухоли CD8+ Т-клетками, что приводило к ускорению гибели раковых клеток. CD8+ Т-клетки, полученные из селезенки, обрабатывали культуральной средой макрофагов мышей леченных анти-CD20+паклитаксель. Эти макрофаги усиленно экспрессировали мРНК ряда цитокинов, связанных с мобилизацией лейкоцитов (в частности CCL5). Селезеночные CD8+ Т-клетки экспрессировали рецепторы CCR5 и CXCR3, связанные с сильным противоопухолевым ответом. Блокада CCR5 ослабляла хемотаксис CD8+ Т-клеток до уровня его у нелеченных мышей. Ограничение инфильтрации опухоли макрофагами путем нейтрализации соответствующими антителами фактора стимуляции роста колоний CSF1 восстанавливало ангиогенез в опухоли. Нейтрализация лечебного эффекта анти-CD20+ паклитаксель достигалась путем подавления CD8+ Т-клеток, а также химическим ингибитором CCR5. Таким образом, ответ на терапию регулируется CCR5-положительными CD8+ Т-клетками.
Вероятно, анти-CD20 будут полезны для лечения и других, отличных от SCC форм рака. Следует также определить терапевтическую эффективность блокирования регулируемых В-клетками путей, в частности подавление активности киназ Syk и ВТК.
Подпись к рисунку: Истощение В-клеток перестраивает фенотип ассоциированных с опухолью макрофагов.
Слева: при развитии опухоли продукция аутоантител В-клетками приводит к внедрению иммунного комплекса (IC) в неопластическую ткань. Этот комплекс активирует рецептор FcγR, активирует ряд проопухолевых путей, включая ангиогенез, перестройку тканей и пути поддерживающие опухоль в окружающих тканях и в ассоциированных с опухолью макрофагах (ТАМ) ТН2.
Справа: терапия антителами против CD20 уменьшает количество В-клеток и иммуноглобулинов, в отсутствие которых развиваются ТН1 ТАМ, продуцирующие повышенный уровень ангиосатиков (CXCL10, 11) и хемокинов CCL, которые стимулируют инфильтрацию опухоли CD8+ Т-клетками и усиливают ответ на химиотерапию (СТХ).
Источник: MOLBIOL.RU
