Описан новый механизм, создающий барьер для проникновения Т-клеток в опухоли. В сосудах раковых опухолей, но не в нормальных тканях, экспрессируется FasL - лиганд медиатора гибели клеток. В результате происходит селективное поражение эффекторных, но не регуляторных Т-клеток, что приводит к подавлению иммунного ответа на опухоль. Комбинированное воздействие на FasL и на факторы опухоли, индуцирующие продукцию FasL, может стать эффективной стратегией терапии рака.
Эффективность иммунного ответа на рак в значительной мере зависит от способности противоопухолевых Т-клеток проникать к опухоли. Высокий уровень инфильтрации ими опухоли существенно повышает выживаемость больных. Опухоль же использует ряд протективных программ для уклонения от иммунного ответа и усиленного ангиогенеза. Было показано, что факторы, контролирующие ангиогенез, осуществляют и ряд других функций. В частности, они организуют барьер, ограничивающий инфильтрацию Т-клетками. Есть данные, что эндотелий действует как селективный барьер, позволяющий некоторым Т-клеткам, в частности Т-регуляторам (Treg), проникать более эффективно. Но эта дифференциальная регуляторная роль эндотелия ранее не исследовалась.
Авторы обратили внимание на белок FasL, который действует как медиатор при апоптозе Т-клеток и о котором было известно, что он экспессируется в эндотелии опухолей человека и мыши. Иммуногистохимическое исследование более 600 опухолей шести типов рака и соответствующих нормальных тканей показало, что FasL не определяется в нормальных тканях, но экспрессируется в кровеносных сосудах первичных опухолей и метастазов. При совместном культивировании клеток эндотелия из раковых опухолей яичников с активированными Т-лимфоцитами, ассоциированными с опухолью наблюдалась гибель Т-лимфоцитов. Антитела, блокирующие FasL, ослабляли этот эффект.
Для эффективного противоопухолевого действия требуется правильный баланс в опухолях Т-эффектора (Тeff) и Т-регулятора (Treg). Эксперименты с культивируемыми клетками показали, что эндотелиальный FasL не действует на неактивированные Т-клетки. В то же время он активно подавляет Тeff, но не Treg. В раковых опухолях наблюдался дисбаланс этих клеток с резким сдвигом в пользу Treg. Таким образом, активация экспрессии FasL в клетках эндотелия в опухоли селективно элиминирует клетки Тeff, что приводит к накоплению в опухолях Treg с которым связана устойчивость к иммунному ответу.
Локальная экспрессия эндотелиального FasL позволяет предположить регулировку локальными факторами. Обработка культивируемых клеток эндотелия асцитной жидкостью 20 раковых опухолей яичников, содержащей растворимые факторы опухоли, примерно в половине случаев вызывала индукцию FasL. Также примерно половина из супернатантов 13 клеточных линий рака яичников обладали аналогичными свойствами. При этом, если клетки культивировали в гипоксических условиях эффект проявлялся сильнее. Ряд проверенных опухолевых факторов индивидуально не индуцировал FasL. Но интерлейкин-10 и простагландин Е2 таким свойством обладали, и индукция усиливалась при добавлении VEGF-A (фактор роста васкулярного эпителия А). Комбинация этих трех факторов обладала еще более сильным действием. VEGF-A как таковой не достаточен и не является необходимым для индукции FasL, но его присутствие резко усиливало продукцию.
Анализ опухолей рака яичников показал, что в большинстве из них усиленно экспрессируются VEGF-A и СОХ1 (циклооксигеназа 1), которые могут регулировать экспрессию FasL. Это предположение было проверено на мышиных моделях, имитирующих несколько раков человека. Комбинированное введение антител против Vegf-a и ингибитора Сох1 ацетилсалициловой кислоты, других ингибиторов этих факторов резко снижало уровень FasL в сосудах опухолей и подавляло рост опухолей. На мышах также было показано, что экспрессия FasL сдвигает в опухолях соотношение Тeff и Treg в сторону Treg, а обработка ингибиторами Vegf-a и Сох1 восстанавливало инфильтрацию опухолей Тeff. Ингибиторы этих факторов, как и ингибитор простагландина, замедляли рост опухолей и продлевали выживаемость мышей.
Показанная в результате исследования тесная связь механизмов ангиогенеза и иммуносупрессии, множество факторов и путей, контролирующих эти процессы, позволяют предположить, что наиболее эффективной стратегией терапии рака будет комбинированное воздействие на механизмы обоих процессов.
Источник: MOLBIOL.RU
