Авторы применили альтернативный подход для подавления злокачественных опухолей. Действие нового препарата направлено не против раковых клеток, а против окружающих опухоль макрофагов, активно участвующих в онкогенезе. Препарат блокировал рецептор фактора стимуляции роста колоний у макрофагов. При этом макрофаги не погибали, но прекращали продукцию факторов, необходимых для роста опухоли. Полученные результаты обещают хорошие перспективы в лечении не только фатального заболевания – мультиформной глиобластомы, но и, возможно, ряда других раков.
В последнее время появляется все больше успешных исследований природы рака и по разработке методов его лечения направленных не против раковых клеток как таковых, а на противораковую модификацию микроокружения опухолей. Предлагаемая публикация – еще одна из таких работ, открывающая многообещающие перспективы лечения рака.
Самая агрессивная из глиом – мультиформная глиобластома (glioblastoma multiforme, GBM) практически не поддается традиционному лечению и неизбежно приводит к смерти. Как альтернативная стратегия терапии разрабатываются способы воздействия на ассоциированные с опухолью макрофаги, активно участвующие в онкогенезе ряда опухолей, в том числе GBM.
Авторы применили новую разработку концерна “Novartis” BLZ945 в исследовании на модельных мышах, воспроизводящих один из подтипов GBM человека – пронейральную GBM. BLZ945 способен проникать в мозг и обладает высокой аффинностью и специфичностью к рецептору фактора стимуляции роста колоний CSF-1R. В культурах как мышиных, так и человеческих GBM BLZ945 не подавлял рост клеток. В то же время ежедневное пероральное введение его мышам через 2,5 недели после индукции GBM позволяло 64,3% из них бессимптомно и без побочных эффектов выживать до 26 недель. Практически все контрольные животные погибали в течение 8 недель. Если же у мышей GBM уже развились, введение BLZ945 вызывало регрессию опухолей. Подавлялась пролиферация глиомных клеток и в 9-17 раз усиливался апоптоз. Лечение мышей BLZ945 после внутричерепного введения клеток GBM человека и из первичных, и из перевиваемых культур также резко подавляло рост опухолей.
Вопреки ожиданиям, блокада в ассоциированных с опухолью макрофагах CSF-1R-сигнального пути макрофаги не подавляла. Авторы исследовали механизмы, посредством которых ассоциированные с глиомой макрофаги защищаются от подавления BLZ945. Культуральная среда, в которой выращивались клетки GBM мышей или человека, препятствовала подавлению BLZ945 макрофагов костного мозга. В среде были обнаружены три цитокина, связанные с пролиферацией макрофагов костного мозга. Следовательно, клетки глиомы поставляют факторы, позволяющие окружающим их макрофагам выживать в присутствии ингибитора CSF-1R. В качестве таких факторов идентифицированы GM-CSF и IFN-γ.
С целью выяснить, почему блокада CSF-1R вызывает подавление опухолей, но не ожидавшееся подавление макрофагов, авторы сравнили профили транскрипции генов в ассоциированных с опухолью макрофагах при действии BLZ945 и без. Идентифицировано 257 различно экспрессирующихся генов: у 52 транскрипция была заметно усилена, у 205 заметно подавлена. Из них было выбрано пять референсных генов: у четырех генов транскрипция подавлялись, а один активировался. Все подавлявшиеся гены участвуют в переходе макрофагов в состояное М2, связанное с их участием в канцерогенезе, а об активированном было известно, что его активация связана с позитивным прогнозом рака молочной железы. Эти и другие дополнительные данные показали, что при действии BLZ945 ассоциированные с опухолью макрофаги теряют способность состояния М2 поддерживать прогрессию опухоли.
С целью оценить возможную эффективность BLZ945 для лечения больных пронейральной GBM авторы сопоставили их профили транскрипции генов их опухолей с данными, полученными на мышах. Оказалось, что пациенты с профилем подобным найденному у леченных BLZ945 мышей в среднем живут дольше.
Полученные данные показывают высокую эффективность блокирования сигнального пути CSF-1R в макрофагах для лечения пронейральной GBM на модельной системе и целесообразность дальнейшего преклинического и клинического испытания BLZ945. Возможно, что его применение в комбинации с традиционными средствами терапии окажется эффективным для лечения как GBM, так и других раков.
Источник: MOLBIOL.RU
