Сотрудники лаборатории механизмов рака и старения Центра геномной регуляции.
Результаты двух исследований, опубликованных в журнале Cell, кардинально изменяют наши представления о сенесценции. Их авторы отводят сенесценции, ранее связываемой только с патологическими состояниями, в частности, со старением и раком, совершенно новую и неожиданную роль и приводят убедительные доказательства того, что этот феномен – нормальный и очень важный процесс периода эмбриогенеза. Ученые из Центра геномной регуляции (Centro de Regulación Genómica, CRG), сделали это открытие вместе со своими коллегами из Национального онкологического научно-исследовательского центра (Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas, CNIO).
Сенесценция – состояние, посредством которого клетки ограничивают пролиферацию в ответ на стресс. Исторически оно было описано при старении и раке. Испанские ученые опровергли взгляды на сенесценцию как на явление, связанное только со стрессом и пролиферацией опухолевых клеток. По их мнению, она играет важнейшую и уникальную роль и в нормальном развитии эмбриона.
Сенесценция является формой остановки клеточного цикла, связанной с подавлением опухолей и старением. Природа этого явления остается предметом споров. Оно не было зафиксировано при непатологических состояниях, но испанские ученые описывают сенесценцию как механизм нормального развития, действующий по всему эмбриону, включая апикальный эктодермальный гребень и нервную пластинку – два сигнальных центра эмбрионального структурирования. Стареющие клетки эмбриона не пролиферируют и обладают общими чертами с клетками, находящимися в состоянии онкоген-индуцированной сенесценции (oncogene-induced senescence), включая уровни экспрессии р21, p15 и медиаторов SASP (senescence-associated secretory phenotype). Ученые полагают, что сенесценция суть нормальный запрограммированный механизм, играющий конструктивную роль в развитии, и что онкоген-индуцированная сенесценция – эволюционно адаптированная реактивация процесса развития.
«Наши исследования впервые показали, что сенесценция является запрограммированным механизмом развития. Это новое определение помогает нам понять ее роль и значение как нормального процесса», - объясняет доктор Билл Киз, руководитель лаборатории механизмов рака и старения CRG. «Наша работа показывает, что в эмбрионе находящиеся в состоянии сенесценции клетки необходимы и их нормальная секреторная функция инструктирует рост и структурирование тканей».
Доктор Киз и его коллеги описывают сенесценцию как важную часть биологии двух основных сигнальных центров эмбриона, обеспечивающую контроль над нормальным развитием конечностей и нервной системы. Аналогично, Мануэль Серрано и Даниэль Муньос-Эспин из CNIO выявили идентичные процессы в двух других тканях – в развивающихся почках и ухе.
Сенесценция подавляет пролиферацию поврежденных клеток и всегда ассоциировалась с раком и старением. Однако испанские ученые доказали, что сенесценция имеет место и в период эмбрионального развития млекопитающих во многих тканях эмбриона, в том числе и мезонефросе и эндолимфатическом мешке внутреннего уха. Механистически сенесценция в обеих этих структурах жестко контролируется p21, регулируемым путями TGF-β/SMAD и PI3K/FOXO, и не зависит от повреждения ДНК, p53 и от других ингибиторов клеточного цикла. Запрограммированная сенесценция развития (developmentally programmed senescence) сопровождается инфильтрацией макрофагами, удалением стареющих клеток и ремоделированием тканей. Потеря сенесценции, обусловленная отсутствием p21, частично компенсируется за счет апоптоза, но все же приводит к аномалиям развития. Ученые пришли к выводу, что роль запрограммированной сенесценции развития состоит в стимуляции ремоделирования тканей, и предполагают, что с эволюционной точки зрения она является предшественницей сенесценции, индуцируемой повреждением (damage-induced senescence).
Кроме того, оба исследования показали, как скоординированное удаление стареющих клеток макрофагами играет одну из ключевых ролей в ремоделировании развивающихся тканей – процессе, необходимом для нормального формирования структур эмбриона. Интересно, что ткани с выраженным явлением сенесценции относятся к тем, в которых наиболее часто развиваются врожденные аномалии, и, следовательно, изучение механизмов, регулирующих сенесценцию в эмбрионе, может помочь объяснить причины некоторых из таких аномалий.
Основываясь на этих новых данных, ученые предполагают, что сенесценция, связанная со старением и раком, является эволюционной адаптацией одного из механизмов развития.
«Надеюсь, что открытие явления сенесценции в нормально развивающемся эмбрионе позволит нам идентифицировать новые медиаторы и биомаркеры этого состояния», - говорит Мекайла Сторер, аспирант CRG и первый автор статьи. «Эти открытия изменяют наши прежние представления о сенесценции и дают важную новую информацию, которую можно использовать в борьбе с раком и старением».
Источник: LifeSciencesToday
