Белок р53, продуцируемый в стареющих мезенхимальных звездчатых клетках печени, может «дистанционно» подавлять развитие эпителиальных опухолей. Синтезирующие его клетки способствуют формированию противоопухолевого микроокружения в результате секреции факторов, модулирующих, в частности функцию макрофагов.
Повреждения печени провоцируют фиброз, что ведет к нарушению функций печени и формированию микроокружения для образования опухолей. Хорошо известный супрессор опухолей р53 способен подавлять злокачественную трансформацию, программирует блок деления клеток и апоптоз. Этот белок вызывает также физиологическое старение клеток - программу, включающую прекращение деления клеток и секрецию факторов, модифицирующих микроокружение. В стареющих клетках подавляется продукция белков экстраклеточного матрикса, активируются ферменты, разрушающие экстраклеточный матрикс, клетки секретируют ряд иммуномодуляторов и цитокинов. Сведения о роли этой программы в онкогенезе противоречивы: по данным разных авторов она представлялась как про-, так и антитуморогенная.
Lujambio et al. провели на модели мышей исследование роли р53 в развитии предраковых состояний печени и раковых опухолей. Трансгенных мышей, несущих ген рекомбиназы Cre под контролем промотора гена GFAP, работающего в печени только в звездчатых клетках, скрестили с мышами, несущими две последовательности узнавания Cre в гене р53. Поэтому у полученного потомства инактивация гена р53 вследствие делеции происходила только в звездчатых клетках печени. В отсутствие р53 под действием четыреххлористого углерода у них гораздо быстрее развивался фиброз, а затем и цирроз. При комбинированном воздействии четыреххлористого углерода и диэтилнитрозамина намного быстрее развивались эпителиальные опухоли, аналогичные агрессивной гепатоцеллюлярной карциноме человека.
Таким образом, р53, синтезирующийся в мезенхимальных звездчатых клетках печени, «дистанционно» подавляет развитие эпителиальных опухолей. С целью расшифровки механизма подавления из печени мышей, несущих ген анти-р53 shРНК под контролем тетрациклин-регулируемого промотора, были выделены звездчатые клетки. В культурах звездчатых клеток в присутствии доксициклина (в условиях подавления синтеза анти-р53 shРНК, активации р53) активировались наборы генов старения — блокирования клеточного цикла, ангиогенеза, и подавлялись гены, связанные с делением клеток, формированием экстраклеточного матрикса. Стареющие клетки секретировали Il6, Icam1, Ifn-gamma, а пролиферирующие - Il3, Il4, Il5. Особенно существенным представляется различия в секреции Il6, Ifn-gamma и Il4, с которыми связаны дифференцировка и активация макрофагов. Стареющие звездчатые клетки секретируют факторы, переводящие макрофаги в противоопухолевое состояние М1. Дополнительно к этому р53 может способствовать формированию неблагоприятного для опухоли микроокружения, например активируя Т-лимфоциты, подавляя ангиогенез. В то же время дефектные по р53 пролиферирующие звездчатые клетки секретируют факторы, переводящие макрофаги в состояние М2, и стимулируют пролиферацию предраковых клеток. Таким образом, p53 может действовать «дистанционно», опосредованно подавляя опухолегенез, способствуя формированию противоопухолевого микроокружения, в частности, посредством секреции продуцирующими р53 клетками факторов, модулирующих функцию макрофагов.
Источник: MOLBIOL.RU
