Ученые приблизились к пониманию того, как мутация гена изоцитратдегидрогеназы 1 (isocitrate dehydrogenase 1, IDH1) приводит к развитию лейкемии и злокачественных опухолей головного мозга. Оказалось, что мутация нарушает работу ферментов, регулирующих метилирование ДНК, и ингибирует процессы клеточной дифференцировки. Результаты исследований, недавно опубликованные сразу в трех статьях в журнале Nature, помогут создать новые лекарственные препараты, регулирующие метаболизм раковых клеток с мутацией гена IDH1.
В организме млекопитающих фермент IDH1 участвует в сложном цикле биохимических реакций лимонной кислоты – цикле Кребса, во время которого из молекул глюкозы и воды синтезируется энергия в виде химических связей аденозинтрифосфата. Результаты предыдущих исследований, проведенных в рамках проекта по изучению генома рака, показали, что мутации гена IDH1 ассоциированы с развитием опухолей, сопровождающихся накоплением в раковых клетках метаболита под названием 2-гидроксиглютарат.
На фоне повышенного интереса к данной проблеме многие биотехнологические и фармацевтические компании начали разработку препаратов, регулирующих метаболизм раковых клеток. Одна из таких компаний – Agios Pharmaceuticals (Массачусетс, США) – в связи с перспективностью своих разработок получила 260 млн. долларов США еще до начала клинических испытаний новых препаратов. В прошлом году компания стала участником громкого судебного процесса в связи с разработкой препаратов, регулирующих активность мутантной формы IDH1: исследовательский институт Abramson Family Cancer Research Institute (США) обвинил своего бывшего сотрудника Крейга Томпсона (Craig Thompson) в разглашении компании исследований, проведенных им в институте. Томпсон, в настоящее время возглавляющий Мемориальный Онкологический центр Слоана-Кеттеринга (Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, США), является соавтором двух из трех статей, недавно опубликованных в журнале Nature.
Тем не менее, клиническая значимость нарушенного метаболизма раковых клеток оставалась не выясненной. «Практически столетие ученые не могли прийти к единому мнению относительно того, приводит ли нарушение клеточного метаболизма к развитию опухоли, или, наоборот, измененный клеточный метаболизм является следствием развития рака» - объясняет соавтор одной из статей, онколог Уильям Келин (William Kaelin) из Института онкологии Дана-Фарбера (Dana-Farber Cancer Institute, США).
Хотя мутации гена IDH1 выявляются при различных типах рака, ученые долго не могли понять, как изменения клеточного метаболизма соотносятся с развитием онкологии.
Теперь ученые выявили сразу несколько способов, посредством которых мутации гена IDH1 способствуют развитию заболевания. Келин и его коллеги обнаружили, что 2-гидроксиглютарат, накапливающийся в раковых клетках с мутантным геном IDH1, стимулирует клеточный рост путем ингибирования активности белка HIF, способного в определенных условиях подавлять опухолевый рост.
Тимоти Чан (Timothy Chan), онколог из Мемориального Онкологического центра Слоана-Кеттеринга, и его коллеги выяснили, что мутации гена IDH1 вызывают «эпигенетический хаос»: они приводят к нарушению работы ферментов, регулирующих метилирование ДНК, что вызывает спонтанное «включение» и «выключение» экспрессии генов.
Кроме того, Чан и Томпсон показали, что изменение состояния метилирования гистонов – белков, необходимых для упаковки нитей ДНК, блокирует дифференцировку клеток. Главным отличительным признаком злокачественных клеток является отсутствие дифференцировки.
«Новые данные соотносятся с результатами предыдущих клинических исследований, показавших, что раковые клетки опухолей головного мозга с мутантными формами гена IDH1 содержат молекулы ДНК с нарушенным паттерном метилирования», - говорит Мартин ван дер Бент (Martin van den Bent), специалист в области онкологических заболеваний нервной системы из Онкологического центра Даниэля ден Хёда (Daniel den Hoed Cancer Center, Нидерланды).
«Это исследование продемонстрировало, что взаимосвязь между мутацией и нарушением метилирования действительно существует. Надеюсь, что мы приближаемся к созданию лекарственных препаратов, направленных на лечение пациентов с опухолями, имеющими мутации фермента IDH1», - сказал Мартин ван дер Бент.
Источник: cbio.ru
