НОВОСТИ

 

Патологический прионный белок, попадая в нейрон, заставляет неправильно складываться нормальные прионы; переродившиеся белки слипаются в смертоносные агрегаты и убивают клетку. Выяснилось, что количество плохих прионов растет до одного и того же уровня независимо от исходного количества хороших, зато следующая фаза болезни — фаза плато — тем короче (и тем быстрее наступает смерть), чем больше хороших прионов было в клетке.

Прионные заболевания (см. прионы) — один из самых коварных и загадочных типов нейродегенеративных болезней. Сюда относятся болезнь Крейтцфельдта–Якоба, от которой страдают люди; коровье бешенство, которое поражает крупный рогатый скот (и которое напугало человечество 20 лет назад, когда в Великобритании началась эпидемия этой болезни); скрейпи, от которой умирают козы и овцы; страшное наследственное заболевание человека под названием фатальная семейная бессонница и некоторые другие болезни.

Патогенез заболевания таков. В нормальном состоянии в нейроне содержится некий белок под названием PrPC. Это обычный, добропорядочный белок; в его структуре много альфа-спиралей, и поэтому он хорошо растворяется в воде. Работа его состоит в том, чтобы поддерживать качество миелиновой оболочки (которая играет у нейрона примерно ту же роль, что и изоляция у провода).

Но кроме «хорошего», безвредного PrPC существует еще одна — патологическая — форма того же белка под названием PrPSc. Она неправильно сложена — вместо альфа-спиралей у нее много бета-конформаций, которые очень любят слипаться друг с другом, образуя нерастворимые агрегаты. Агрегаты эти губительны для клетки — они «забивают» ее внутреннее пространство, «душат» органеллы и в конце концов доводят клетку до смерти.

Но самое ужасное то, что, оказавшись в клетке, патологический, вредоносный PrPSc заставляет «хороший» PrPC сложиться «по-своему», неправильным образом. В результате в клетке нарастает количество неправильно сложенных белков, которые слипаются в смертоносные агрегаты и убивают ее.

Нейроны гибнут; неправильно сложенные PrPSc из мертвых клеток заражают живые и их тоже доводят до смерти. Всё это приводит к тяжелым поражениям определенных областей мозга, и через некоторое время организм погибает.

Патогенез всех прионных заболеваний состоит из длинного инкубационного периода (у человека он может длиться до 50 лет!), во время которого не проявляется никаких признаков болезни; вслед за ним идет короткая (обычно в несколько месяцев длиной) клиническая фаза, когда уже невозможно ничего сделать. Надо отметить, что у разных людей инкубационный период может занимать совершенно разное время. Что конкретно происходит на этих двух стадиях заболевания в нейронах и с чем связано столь резкое проявление болезни, до настоящего времени было изучено слабо.

Некоторое время назад было замечено, что в инбредных (генетически идентичных) линиях лабораторных мышей инкубационный период прионных заболеваний продолжается примерно одно и то же время и хорошо воспроизводится от эксперимента к эксперименту. Причем этот период длится тем дольше (а болезнь наступает тем позже!), чем ниже в нейронах мышей уровень прионного белка PrPC. Но как следует изучить этот феномен было довольно трудно, так как не было разработано методики, позволяющей достаточно точно измерить уровень PrPSc в клетках во время инкубационного периода.

Однако в 2003 году такая методика была предложена. Исследователи из Института неврологии Университетского колледжа в Лондоне использовали ее, чтобы понять, что происходит в нейроне, зараженном неправильно сложенными прионными белками.

В своих экспериментах они использовали несколько инбредных линий мышей:

    1. Prnp null (Prnpo/o), не экспрессирующие PrPC вовсе.

    2. Hemizygous Prnp null (Prnp+/o), экспрессирующие половину нормального уровня PrPC.

    3. FVB/N (Prnp+/+), экспрессирующие нормальный уровень PrPC.

    4. Tg20, экспрессирующие уровень PrPC в восемь раз больше нормального.

Экспериментальные группы мышей каждой линии были заражены прионным заболеванием, а контрольные получили «пустой укол»; после этого исследователи регулярно измеряли уровень инфекционных частиц в нейронах подопытных животных и следили за их состоянием.

Первый полученный результат был предсказуем. Одна линия — Prnpo/o — оказалась для болезни неуязвима; три другие заболели, причем Tg20 умирали быстрее Prnp+/+, а Prnp+/+ — быстрее Prnp+/o.

Но когда исследователи попробовали измерить уровень прионов в мозге больных мышей, то результаты оказались гораздо более интересными.

Prnpo/o, как и следовало ожидать, справились с введенными инфекционными частицами и уничтожили их — уже через десять дней после заражения никаких прионов в их мозге не выявлялось.

Зато для остальных трех линий мышей наблюдалась парадоксальная картина. Вначале уровень патогенных прионов резко (и почти с одной скоростью для всех трех линий) увеличивался (фаза роста); затем он останавливался и практически переставал меняться (фаза плато). Получилось, что разница между тремя линиями мышей не в том, сколько «вредных» прионных частиц находится у них в мозге (у всех было примерно одинаковое количество), а в том, сколько времени продолжается эта фаза плато. Tg20 умирали практически сразу после ее достижения, а Prnp+/o, наоборот, жили еще долго после этого (и некоторое время не проявляли никаких признаков болезни), несмотря на то, что уровень инфекционных частиц в их мозге был так же высок, как и у Tg20.

Выяснился еще один интересный момент. Оказалось, что уровень PrPC у мышей обратно пропорционален продолжительности фазы плато. Для фазы роста такой зависимости не было выявлено, хотя небольшие различия по ее продолжительности между тремя линиями всё-таки наблюдались.

Результат, мягко говоря, неожиданный. Гораздо логичней было бы, если бы фаза роста коррелировала с количеством PrPC в клетках (чем больше вокруг «хороших» прионов, тем быстрее они превращаются в «плохие»), а фаза плато, наоборот, нет (тогда бы можно было объяснить ее появление тем, что количество «плохих» прионов в клетке достигло максимально возможного, и теперь они постепенно будут разрушать все вокруг).

Но то, что после достижения прионами фазы плато животные живут разное время, ставит всё с ног на голову. Эти результаты объяснить трудно, если только...

Если только не предположить, что перед нами неполная картина. Что если на самом деле есть не два, а три вида прионов? Один из них — PrPC — «хороший», он не наносит клетке вреда. Второй — PrPSc — «плохой»; это только инфекционный агент, но не токсический, то есть хотя он размножается в клетке, вызывая перерождение PrPC, но сам по себе не вызывает ужасных последствий. И, наконец, третий — PrPL — «злой», токсический агент, который доводит клетку до смерти; появление его, по мнению авторов, связано с наличием в клетке PrPSc.

Патогенез болезни тогда выглядит так: в клетку попадает патогенный PrPSc; окружающие молекулы PrPC меняют конформацию и сами превращаются в PrPSc (на графике это выглядит как фаза роста); затем достигается максимально возможный уровень PrPSc (начинается фаза плато), теперь уже PrPSc запускает образование PrPL из PrPC (фаза плато продолжается). Длительность фазы плато обратно пропорциональна количеству в клетке PrPC — если его много, то она будет короткой, если мало — наоборот, длинной. Иными словами, болезнь состоит из двух стадий — инфекционной (когда «работает» PrPSc) и токсической (когда за дело берется PrPL).

В пользу этого предположения говорит многое — прежде всего то, что, действительно, помимо двух хорошо изученных конформаций прионного белка существует еще множество слабоисследованных. (Вполне возможно, что на самом деле в патогенезе участвуют даже не три, а больше форм белка.) Два главных автора обсуждаемой статьи еще в 2007 году высказывали сходную теорию, и эти результаты служат отличным подтверждением их идей.

Однако возможны и другие интерпретации полученных данных. Может быть, всё дело просто в особенностях измерения концентрации PrPSc (методика появилась недавно, и многие ее подводные камни еще не известны). Кроме того, показано, что PrPС служит рецептором для PrPSc и за счет запускаемых в результате их взаимодействия каскадов реакций в клетке возникают токсические эффекты. Если дело в этом, то понятно, почему продолжительность фазы плато зависит от уровня PrPС — чем его больше, тем быстрее «работает» PrPSc и тем быстрее доводит клетку до смерти (и тем меньше длится фаза плато). В любом случае, полученные результаты очень интересны и явно требуют дальнейших исследований.

Источник: Malin K. Sandberg, Huda Al-Doujaily, Bernadette Sharps, Anthony R. Clarke, John Collinge. Prion propagation and toxicity in vivo occur in two distinct mechanistic phases // Nature. 24 February 2011. V. 470. P. 540–542.

Есть вопрос или комментарий?..


Ваше имя Электронная почта
Получать почтовые уведомления об ответах:

| Примечание. Сообщение появится на сайте после проверки модератором.


Вернуться в раздел НОВОСТИ

Регистрация ЛСCRO Биоконсалтинг предлагает любые виды услуг по юридическому оформлению лекарственных средств на территории РФ....
Открыть раздел Регистрация ЛС
ЦТМ г.СухумЦентр трансляционной медицины (ЦТМ) «Биоконсалтинг» г....
Открыть раздел ЦТМ г.Сухум
Подработка для студентов! Участие в медицинских-научных исследованиях. Исследования проводятся в течении 4-х дней (2+2 через 2 недели) (оплата от 3 000 рублей в день)....
Открыть раздел Вакансии
ЦТМ г.СухумЦентр трансляционной медицины (ЦТМ) «Биоконсалтинг» г....
Открыть раздел ЦТМ г.Сухум
Политика в области качестваОсновная цель деятельности Общество с ограниченной ответственностью «Биоконсалтинг» (далее ООО «Биоконсалтинг») – проведение токсикологических,...
Открыть раздел Политика в области качества
The LineAct Platform