Новости

 
07 декабря 2016 г.

Эпилепсия — хроническое неврологическое заболевание, при котором в нервной системе нарушается правильный баланс между возбуждением и торможением. Из-за этого в мозге возникают очаги неконтролируемого возбуждения, что проявляется в виде судорожных приступов. Только что наша международная исследовательская группа опубликовала работу о том, как гомеостаз ионов хлора может повлиять на развитие эпилепсии.

Короткая история звучит примерно так. У пациентов с эпилепсией височной доли мозга было найдено, что в небольшой группе нейронов отсутствует молекула, которая поддерживает гомеостаз ионов хлора (KCC2 - potassium chloride cotransporter 2, т.е. хлорно-калиевый котранспортер 2). Эта молекула относится к целому классу сходных молекул, которые называются cation chloride cotransporters.

Эти белки занимаются тем, что поддерживают баланс различных ионов внутри и вне клетки. Котранспортерами их называют потому, что за один раз они переносят сразу несколько ионов, например, KCC2 переносит ионы калия и хлора. Поскольку заряды этих ионов компенсируют друг друга, такой перенос можно проводить без затрат энергии. Энергия, конечно, используется, но та, которая запасена за счет натрий-калиевой помпы. Стоит помнить о том, что баланс именно этих ионов позволяет запускать потенциал действия, чтобы нейроны могли генерировать спайки в принципе.

Зачем же нужен KCC2 в нейроне? Дело в том, что баланс хлора крайне важен для того, чтобы торможение было эффективным. Если хлора в нейроне слишком много, это может привести к тому, что тормозные синапсы могут стать возбуждающими (рис. 1). Причина в том, что из-за накопления хлора потенциал реверсии для тормозных ГАМК-синапсов начинает расти, и торможение перестает быть столь эффективным. Если таких клеток в сети накапливается слишком много, это может привести к увеличению возбуждения за счет рекуррентных синапических связей. В норме баланс возбужения-торможения регулируется для того, чтобы нейроны могли эффективно обрабатывать информацию и генерировать небольшое количество спайков. Существуют теории о том, что именно редкое срабатывание спайков может помогать сетям мозга оптимально кодировать информацию. Но об этом в другой раз, а пока вернемся к эпилепсии.

Рисунок 1. Схема работы хлорно-калиевых котранспортеров. Стрелочками показано направление тока ионов. Оба котранспортера, KCC2 и NKCC1, работают за счет поддержание натрий-калиевого гомеостаза с помощью натрий-калиевой АТФазы.

Если визуализировать эпилептический приступ в мозге крысы с помощью ультразвукового имиджинга мозга, то он будет выглядеть так:

Видео. Эпилептический приступ в мозге крысы, записанный с помощью ультразвукового имаджинга

Было известно, что у некоторых пациентов, страдающих эпилепсией, нарушен баланс ионов хлора внутри нейронов. Но как именно накопление хлора в сети взаимодействующих клеток может приводить к эпилепсии, было непонятно. Дело в том, что помимо медленного изменения концентрации ионов нейроны обмениваются нервными импульсами, что также меняет концентрацию ионов — как хлора внутри клеток, так и калия снаружи. Чтобы лучше понять механизмы приступа, мы построили подробную модель нейронов сети с динамической концентрацией хлора и других ионов. С ее помощью мы показали, что динамика сети может легко стать эпилептической, если есть около 30% клеток, у которых отсутствует KCC2 котранспортер (рис. 2).

Рисунок 2. КСС2(−)-патология. а — Активность в модели сети возбуждающих (PY) и тормозных (IN) нейронов при переходе к эпилептическому приступу. б — Полевой потенциал (LFP), рассчитанный в модели нейронов (LFP model) и записанный в эпилептогенных срезах мозга (LFP experiment). в — Изменение концентрации внеклеточного калия (K+_OUT) и внутриклеточного хлора (Cl−_IN) при переходе к эпилептическому приступу. г — Спектр полевого потенциала во время приступа в модели и эксперименте.

Более того, наша модель оказалась способна воспроизвести активность, записанную в срезах мозга человека, где была запущена эпилепсия. Людей мы для этого не резали, но использовали данные, полученные после хирургического удаления очага эпилепсии в гиппокампе.

Любопытно, что предсказания, которые мы сделали, косвенно нашли подтверждение в результатах другой научной группы. Независимо от нас было найдено, что у мышей с увеличенной экспрессией KCC2 котранспортера сложнее вызвать эпилепсию, чем у обычных мышей. Что подтверждает нашу идею о том, что отсутствие KCC2 может приводить к приступам.

Более того, с помощью нашей модели мы предсказали, что восстановление KCC2 может прекратить приступ (рис. 3). Для этого необходимо восстановить баланс хлора в пораженных нейронах, что сделает возбуждающие ГАМК-синапсы снова тормозными и в конечном итоге приведет к восстановлению балланса возбуждения и торможения в сети. Правда это или нет — пока неясно, потому что не совсем понятно, с помощью каких веществ можно строго и селективно изменять концентрацию хлора в нейронах. Но будем надеяться, что фармакология и оптогенетика помогут когда-нибудь решить эту проблему.

Рисунок 3. Восстановление функции КСС2 предотвращает приступ. а, б — Активность сети нейронов в состоянии эпилепсии до и после восстановления работы KCC2-контранспортера. в — Изменение концентрации ионов калия и хлора после восстановления KCC2. г — Спектр осцилляций полевого потенциала во время приступа и в норме.

P.S. Если интересна техническая сторона модели или просто хотите с ней поиграть, рабочую версию кода в Matlab найдете тут. Оригинальную статью можно посмотреть здесь.

Источник: БИОМОЛЕКУЛА

Есть вопрос или комментарий?..


Ваше имя Электронная почта
Получать почтовые уведомления об ответах:

| Примечание. Сообщение появится на сайте после проверки модератором.


Вернуться в раздел Новости

Регистрация ЛСCRO Биоконсалтинг предлагает любые виды услуг по юридическому оформлению лекарственных средств на территории РФ....
Открыть раздел Регистрация ЛС
Подработка для студентов! Участие в медицинских-научных исследованиях. Исследования проводятся в течении 4-х дней (2+2 через 2 недели) (оплата от 3 000 рублей в день)....
Открыть раздел Вакансии
Политика в области качестваОсновная цель деятельности Общество с ограниченной ответственностью «Биоконсалтинг» (далее ООО «Биоконсалтинг») – проведение токсикологических,...
Открыть раздел Политика в области качества
The LineAct Platform