Группа исследователей из нескольких институтов, участвующих в проекте EpigenomeRoadmapProject Национальных Институтов Здоровья, опубликовала в журнале Cell результаты широкого анализа механизмов включения и выключения генов в процессе эмбрионального развития. Руководители исследования – Бинг Рен из Института Исследования Рака Людвига, Джозефа Экера из Института Биологических Наук Солка и Джеймса Томсона из Исследовательского Института Моргриджа – описали неизвестный ранее генетический феномен, вероятно играющий ключевую роль не только в развитии эмбриона, но и онкологических заболеваний. Результаты четырех лет экспериментов и анализа вносят значительный вклад практически в каждую область биомедицинской науки.
После того как яйцеклетка оплодотворилась, она начинает многократно делиться, давая начало каждой клетке будущего организма: от клетки иммунной системы до нейрона. Каждая функционально отдельная популяция клеток постепенно дифференцируется из клеток-предшественников развивающегося эмбриона благодаря избирательной экспрессии лишь некоторых из полного набора генов при полном подавлении активности других.
«Применяя технологии полногеномного анализа, мы смогли исследовать, как гены включаются и выключаются по мере прохождения эмбриональными клетками своего жизненного пути и определяют, какую часть организма клетки будут формировать», - рассказывает Бинг Ред, доктор философии, сотрудник Института Людвига и профессор Отделения Клеточной и Молекулярной Медицины Медицинской Школы при Калифорнийском Университете Сан-Диего.
Одним из способов, посредством которых клетка регулирует активность генов, является метилирование ДНК, когда к цитозину – одному из четырех оснований ДНК – присоединяется молекула метильной группы. Другим способом является химическая модификация белков гистонов, формирующих скаффолд (основу) хромосомы, вокруг которого обвита ДНК в клеточном ядре. Одной из таких химических модификаций является триметилирование (присоединение трех метильных групп) аминокислоты лизин в 27 положении гистона Н3 (H3K27me3). Как отмечает Рен, люди не задумывались о том, что между этими двумя эпигенетическими модификациями существуют значительные функциональные различия.
В ходе анализа модификаций генома исследователи установили, что контрольные гены, управляющие ранним эмбриональным развитием, в основном выключаются именно с помощью механизма триметилирования гистонов. При этом гены, управляющие более поздними стадиями дифференцировки, когда клетки все более специализируются по выполняемым функциям, выключаются с помощью механизма метилирования ДНК.
«В этом различии заметна эволюционная логика развития животных, - комментирует Рен, - Метилирование гистонов довольно легко обратить. Однако метилирование ДНК – сложный процесс, требующий больше ресурсов и с большей вероятностью способный привести к возможным вредоносным мутациям. Потому присутствует смысл в том, что метилирование гистонов широко используется для выключения важных генов, которые могут быть необходимы в различные моменты в ходе развития. При этом метилирование ДНК чаще всего используется для выключения генов на более поздних стадиях, когда клетки уже распределены по выполняемым функциям, и эти гены менее вероятно понадобятся снова».
В ходе работы исследователи установили, что в геноме человека более 1200 протяженных участков, которые стабильно лишены метилирования ДНК в процессе развития. Оказывается, в этих областях, названных Долинами Метилирования ДНК (DNAmethylationvalleys, DMV), расположено множество генов, являющихся важными регуляторами развития. Более того, ученые обнаружили, что DMV имеют аномальное метилирование в культуре клеток рака прямой кишки. Несмотря на то, что уже давно известно о роли неправильного метилирования ДНК в развитии различных типов рака, полученные результаты позволяют предположить, что изменения в механизме метилирования ДНК могут быть важным этапом в развитии опухолей.
Кроме того, исследователи каталогизировали регуляцию последовательностей ДНК, называемых энхансерами, активация которых усиливает экспрессию генов. Ученые идентифицировали более 103 тыс. возможных энхансеров и нанесли на геномную карту паттерн их активации и выключения в шести типах клеток.
В будущем исследователи, по всей вероятности, продолжат тщательно изучать данные, полученные в ходе работы, «транслируя» эпигенетический феномен в биологический контекст для исследования множества клеточных функций и заболеваний.
«Полученные данные могут быть очень полезными для понимания закономерностей ранних заболеваний человека, - говорит Рен, - Но я думаю, что нашим основным вкладом является создание главного информационного ресурса для биомедицинских исследований. Корни множества комплексных заболеваний ведут к раннему развитию человека».
Особый вклад в вычислительный анализ данных, полученных в результате эпигенетического картирования, внесен лабораториями под руководством Майкла Жанга из Университета Техаса в Далласе и Вей Ванг из Калифорнийского Университета Сан-Диего.
Источник: Коммерческая биотехнология
